Grundlagen für Phytotherapie bei Infektionen der Atemwege

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Kategorie: SCHWERPUNKT

Veröffentlicht am Dienstag, 13. Dezember 2011 06:24

Grundlagen für Phytotherapie bei Infektionen der Atemwege

 von Prof. Dr. J. Peter Guggenbichler

Infektionen der oberen und unteren Atemwege beginnen meist als virale Infektionen durch Influenza-, Parainfluenza-, RS-Viren oder die vielen Untergruppen von Rhinoviren. Insgesamt sind 95 Prozent der Infektionen des oberen Respirationstraktes (Rhinitis, Laryngitis) und 75 Prozent der Infektionen im Rachenbereich (Tonsillitis/Pharyngitis) viralen Ursprungs. Dennoch werden bei mehr als der Hälfte der Patienten Antibiotika verabreicht. Der Grund dafür ist die Sorge des Arztes vor einer bakteriellen Superinfektion, die sich einerseits durch schwere bis lebensbedrohliche Komplikation wie einer Orbitalphlegmone, einer Mastoiditis, Meningitis oder Sepsis manifestiert anderseits in eine chronisch rezidivierende Infektion mündet.

Es ist bekannt, dass Virusinfektionen zu funktionellen Störungen der unspezifischen körpereigenen Abwehrfunktionen auf mehreren Ebenen, z. B. eine Störung der mukoziliären Clearance durch eine Beeinträchtigung des Sekretabflusses und der Belüftung der Schleimhäute, zu bakteriellen Superinfektionen führen. Die prophylaktische Gabe eines Antibiotikums ist jedoch vielfach nicht imstande, eine bakterielle Superinfektion zu verhindern und ist dadurch nicht nur wenig hilfreich, sondern trägt durch den Selektionsdruck zur Problematik der zunehmenden Resistenz bakterieller Mikroorganismen bei.

Pathomechanismen bakterieller Superinfektionen im Rahmen eines Virusinfektes

Innerhalb weniger Stunden nach Beginn des Virusinfektes kommt es zur Lähmung der Zilienmotilität, später zum Verlust des Zilienbesatzes des Respirationsepithels. Die Schleimhautbarriere ist dadurch gestört. Dies hat in Kombination mit einer Änderung der Viskosität der Schleimschicht auf den Epithelzellen eine profunde Störung der mukoziliären Clearance zur Folge. Die Erholung der mukoziliären Clearance ist bemerkenswert langsam und dauert mindestens 14 Tage bis Monate.
Viren sind nur innerhalb von Wirtszellen vermehrungsfähig, nicht aber für sich selbst außerhalb von Wirtszellen. Die infizierte und zur Virusvermehrung umfunktionierte Zelle wird vom Immunsystem als solche erkannt und durch Makrophagen und Killer-Lymphozyten eliminiert. Dabei spielen proinflammatorische Zytokine (Leukotriene, Prostaglandine, Interleukin 1 und 6, TNF alpha) eine wichtige Rolle.

Die Freisetzung dieser Mediatorsubstanzen, die zur Elimination virusinfizierter Epithelzellen führt, hat einen wesentlichen Einfluss auf das lokale Entzündungsgeschehen: Zu Beginn verengen sich die präkapillären Arteriolen, die Schleimhaut wird blass. Wenig später kontrahieren sich - mediatorvermittelt - die postkapillären Venolen. Gegenläufig erweitern sich die präkapillären Arteriolen. In den Kapillaren staut sich das Blut, durch Steigerung der Gefäßpermeabilität kommt es zum submukösen Ödem der Schleimhäute.

Der positive Effekt für den Patienten besteht in der Elimination virusinfizierter Epithelzellen durch Makrophagen und Killer-Lymphozyten, die durch diese Mediatoren an virusinfizierte Epithelzellen herangeführt werden. Der schädigende Effekt besteht in einer Obstruktion der Ostien der Nasennebenhöhlen, der Eustachischen Röhre und einer Störung der Belüftung der Schleimhäute der Nasennebenhöhlen mit einem Sekretstau. Dies führt bei Säuglingen und Kleinkindern wegen der Enge der Strukturen zur Obstruktion von natürlichen Öffnungen zu Sekretstau und in der Folge zu bakteriellen Superinfektionen: Im Säuglings- und Kleinkindalter kommt es daher bei 9 bis 12 Prozent der Patienten zu einer bakteriellen Sinusitis, bei Erwachsenen dagegen bei <2 Prozent.

Praktisch geht jeder akuten Mittelohrentzündung eine Virusinfektion der Nasenschleimhaut voraus. Dieselben proinflammatorischen Zytokine können auch zur Kontraktion der glatten Muskulatur der Bronchien und einer obstruktiven Bronchitis führen. Eine überschießende Freisetzung dieser proinflammatorischen Zytokine kann zu einer schweren systemischen Entzündungsreaktion mit Lungenödem und Multiorganversagen führen. Dies wird als Zytokinsturm bezeichnet und betrifft primär gesunde, abwehrstarke Jugendliche aber auch Schwangere. Der lebensbedrohliche Mechanismus, worauf diese überschießende Freisetzung dieser Botenstoffe beruht, ist zur Zeit noch nicht endgültig geklärt.

Virusinfizierte Epithelzellen des Respirationstraktes zeigen eine erheblich vermehrte Besiedelung durch bakterielle Mikroorganismen. Beim Gesunden sind Epithelzellen des Respirationsepithels mit 1 bis 2 Bakterien besiedelt. Im Rahmen einer Virusinfektion sind virusinfizierte Epithelzellen mit mehreren 100 Mikroorganismen besiedelt, wobei diese Mikroorganismen bei Abflussbehinderung von Sekret aus den Nasennebenhöhlen leichter in angrenzende Strukturen wie Nasennebenhöhlen oder die Paukenhöhle eindringen.  Mechanismen deuten darauf hin, dass diese Epithelzellen durch Vermittlung von IL 1, ICAM, CEACAM1, und PAF-r vermehrt Haftrezeptoren exprimieren.

Die Wiederherstellung der Funktion der Nasen- bzw. der Nasennebenhöhlenschleimhaut dauert normalerweise 10 bis 14 Tage und dadurch weit über den klinischen Krankheitsverlauf hinaus. Nicht nur zugrunde gegangene Epithelzellen müssen ersetzt werden sondern auch der Zilienbesatz, die Schlagrichtung und Schlagfrequenz müssen sich regenerieren. Während dieser Zeit sind die Patienten für eine erneute Infektion anfälliger, da die unspezifische Abwehr und die Mukosaimmunität nicht voll funktionstüchtig sind.

Bakterielle Superinfektionen manifestieren sich oft durch einen erneuten Fieberanstieg, eine zunehmende Verschlechterung des klinische Zustandsbildes, eine Dauer des Infektionsgeschehens von mehr als 5 Tagen und Auftreten von Komplikation wie einer Orbitalphlegmone, Mastoiditis, Lymphadenitis, Bronchitis, Bronchopneumonie und ev. Sepsis nicht selten trotz Verabreichung eines Antibiotikums.

In diesen Fällen ist eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum dringend indiziert. Von großem Interesse ist, warum bei gleicher funktioneller Störung durch den Virusinfekt 80 Prozent der Säuglinge und Kleinkinder nicht an einer bakteriellen Superinfektion erkranken und ob man durch eine Verbesserung der unspezifischen körpereigenen Abwehr und eine Modifikation der Entzündungsreaktion eine bakterielle Superinfektion und damit die Gabe eines Antibiotikums vermeiden kann.

Pathomechanismen bakterieller Infektionen im Gastrointestinaltrakt und Urogenitaltrakt

Akute und chronische Durchfallerkrankungen werden häufig durch virale (Rota-Noroviren) oder seltener bakterielle Mikroorganismen (Campylobacter spp., Salmonellen, enterohämorrhagische E. coli, Yersinia enterocolitica  Cryptosporidien) ausgelöst. Erst wenn Keime (Bakterien, Viren, Pilze) an der Schleimhaut haften und durch unspezifische und spezifische Abwehrmechanismen (mukoziliäre Clearance, Peristaltik, Epithelabschilferung, Sekretions-Ig A) nicht mehr mechanisch entfernt werden können, entwickeln sie die Fähigkeit zur lokalen Proliferation, was zur Besiedelung der intestinalen Mukosa z. B. des Dünndarmes führt.

Bakterien, die an der Schleimhaut adhärieren, können über Signalproteine zur ungehemmten Flüssigkeitssekretion (enterotoxische E. coli) bzw. Degeneration der angrenzenden Schleimhaut (enteropathogene E. coli EPEC, enterohämorrhagische E. coli EHEC, Salmonellen) führen, was wiederum durch Freisetzung von Toxinen die lokale und systemische Entzündungsreaktionen verstärkt.

Adhärenz von Mikroorganismen als Pathomechanismus von Infektionen

Die Adhärenz von Mikroorganismen an Epithelzellen ist der wesentliche initiale Schritt einer Infektion und ist als Virulenzfaktor gleichwertig mit der Bildung von Zytotoxinen zu werten. Mikroorganismen haften an Kohlenhydratstrukturen der Schleimhautepithelzellen.

Die Rezeptoren, die für die Adhärenz von Keimen verantwortlich sind, sind Glykolipide deren Struktur weitgehend aufgeklärt ist. Es handelt sich um ein Tetrasaccharid, das in Globoserie angeordnet 1 Molekül Glukose und 3 Moleküle Galactose enthält, die 1- 3 und 1- 4 glykosidisch verknüpft sind. Entscheidend als Rezeptoranalogon ist jedoch nicht so sehr die chemische Zusammensetzung, sondern die Stereokonfiguration des Moleküls.

Fehlbesiedelung oberer Dünndarmabschnitte mit den daraus resultierenden funktionellen Störungen der intestinalen Resorption (Entleerung der Dissaccharidspeicher, Deconjugation von Gallensäuren, Bildung von Hydroxyfettsäuren) ist für die Entwicklung des postenteritischen Syndroms verantwortlich. Die Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Epithelzellen nach einer akuten Virusenteritis und die daraus folgende Fehlbesiedelung des oberen Dünndarms ist der entsprechende Pathomechanismus.

Auch bei Harnwegsinfektionen kommt der Adhärenz bakterieller Mikroorganismen eine entscheidende pathogenetische Bedeutung zu. Besonders haftfähige „p“ fimbrientragende E. coli sind für > 75 Prozent aller Isolate bei Patienten mit Pyelonephritis verantwortlich. Vermehrte Haftrezeptoren an der Blasenschleimhaut für E. coli ist einer der Pathomechanismen für rezidivierende Harnwegsinfektionen.

Wirkmechanismen von Phytopharmaka

Es gibt Hinweise, dass Phytopharmaka die Wirksamkeit dieser Mediatoren blockieren. Phytopharmaka besitzen eine Reihe bemerkenswerter Eigenschaften, die unspezifische körpereigene Abwehr unterstützen wie die

Harmonisierung der Schleimproduktion und der Viskosität der Schleimschicht auf den Epithelzellen ohne Steigerung der Sekretmenge. Eine Reihe von pflanzlichen Extrakten wie Primelblüten und Primelwurzel, Efeu, Eibisch, Holunder, Süssholzwurzel und Minzöl besitzen sekretolytische Eigenschaften. Unter anderem sind diese Inhaltsstoffe in Sinupret, Bronchipret und Bronchikum sowie einer Reihe von Teezubereitungen enthalten. Darüber bestehen ausgedehnte klinische Anwendungsbeobachtungen bei Kindern.

Sekretomotorisch durch Verbesserung der Zilienschlagfrequenz wirken Eukalyptusöl und Eukalyptusblätter. In eigenen Untersuchungen wurde eine Steigerung der Zilienmotilität auch durch Lavendelöl und Myrtenöl, nicht jedoch durch Thymianöl beobachtet. Kampfer und Menthol reduzieren hingegen die Zilienschlagfrequenz.

Pflanzliche Wirkstoffe wie z. B. Thymian haben eine günstige Wirkung auf ß2-Rezeptoren. Dies wurde durch Bindungsstudien an ß2-Rezeptoren sowie Relaxationsstudien an Organen mit ß2-Rezeptoren (Ratten-Uterus und -Trachea) als auch in klinischen Studien mit Untersuchung der Änderung des mittleren spezifischen Atemwegswiderstandes in randomisiertenh Doppelblindstudien nachgewiesen.

Spasmolytische Wirkung wurde bei Anis, Kümmel und Kümmelöl, Eukalyptus und Eukalyptusöl sowie von Minzöl nachgewiesen.

Sekretionsanregend wirken Enzianwurzeln offensichtlich reflektorisch durch die darin enthaltenen Bitterstoffe.

Wie beschrieben wird der Wirkung proinflammatorischer Zytokine eine wesentliche Bedeutung in der Pathogenese bakterieller Superinfektionen beigemessen. Terpene mit 5 C Atomen werden von Pflanzen zu Mono-, Di- und Triterpenen assimiliert. Diese werden in zahlreichen Pflanzen wie Eukalyptus, Primel, Holunder, Efeu aus Monoterpenen gebildet und zeigten in Untersuchungen eine Beeinflussung des Arachidonsäure-Metabolismus und dadurch eine Hemmung der Bildung von Leukotrienen,  Prostaglandinen und Interleukin 1 und 6. Das Ausmaß der Antagonisierung von Leukotrienen, Prostaglandinen und Interleukin 1 war vergleichbar mit Budesonid ohne die Nebenwirkung des letzteren Präparates.

Zahlreiche pflanzliche Extrakte besitzen eine breite lokale antimikrobielle Wirksamkeit gegen gram-positive, gram-negative Mikroorganismen wie Thymian, Schafgarbe, Bärentraubenblätter und Johanniskraut. Das Chamazulen der Kamille besitzt antibakterielle und antivirale Eigenschaften  ebenso wie das Extrakt der Ringelblume (flos Calendulae), die zusätzlich auch antientzündliche Eigenschaften besitzen.

Durch rezeptoranaloge Kohlenhydrate in pflanzlichen Zubereitungen z. B. von Radix Althaeae kann die Adhärenz bakterieller Mikroorganismen und dadurch die Besiedelung von Schleimhäuten verhindert werden. Kohlenhydratstrukturen mit adhärenzblockierender Wirkung wurden auch aus der Muttermilch isoliert. Ähnliche Strukturen mit antiadhäsiven Eigenschaften wurden in der MORO´sche Karottensuppe, in Preiselbeer-Pressaft, in Heidelbeergelee und im Bratapfel gefunden.

Klinischer Einsatz von Phytopharmaka in der Kinderheilkunde:

Nach den mathematisch-physikalischen Gesetzmäßigkeiten eines Isaak Newton wurden Anwendungsbeobachtungen lange als „anekdotische Fallbeschreibungen“ abgetan obwohl sorgfältige Langzeit-Beobachtungen und Verlaufskontrollen einen günstigen Effekt bei mehreren tausend Patienten reproduzierbar bestätigten.

Das Problem lag darin, dass sogenannte „banale“ Infekte der Luftwege eine hohe Selbstheilungstendenz zeigen und somit ein Therapieerfolg schwerer nachzuweisen ist. Gleichzeitig hatte man die Verhinderung bakterieller Komplikationen auf eine erfolgreiche Antibiotika-„Prophylaxe“ zurückgeführt.

Durch die Abklärung der Pathomechanismen von Infektionen, sei es viral oder bakteriell und die korrekte Würdigung der unspezifischen Abwehrmechanismen des Körpers sowie die Aufklärung von Wirkprinzipien, die einen nachgewiesenen und bekannten Pathomechanismus eines Infektionsgeschehens durch Phytopharmaka günstig beeinflussen, ist die wachsende Akzeptanz dieser Gruppe von Medikamenten nachvollziehbar zu erklären.

Durch lege artis durchgeführte, prospektive, randomisierte Doppelblindstudien bei Erwachsenen mit ausreichenden Fallzahlen konnte eine statistische Signifikanz zugunsten einer gezielten Anwendung von Phytopharmaka bei Infektionen der oberen und unteren Luftwege erzielt werden. Gegenwärtig liegen bei Erwachsenen GCP konforme klinische Untersuchung mit Bronchipret und mit Bronchikum bei obstruktiver Bronchitis mit statistisch signifikanten Ergebnissen zugunsten der Phytotherapie vor. Ein Analogieschluss auf Kinder ist daher legitim.

Von besonderem Interesse ist es, nachzuweisen, dass durch die frühzeitige Stimulation der unspezifischen Abwehr durch Phytopharmaka die unspezifische körpereigene Abwehr d. h. die gesamte unspezifische Abwehr einschließlich der mukoziliären Clearance so günstig beeinflusst wird, dass auf die Verabreichung eines Antibiotikums in ausgewählten Fällen verzichtet werden kann.

Bei einer dieser Studien konnte nachgewiesen werden, dass man bei ca. 25 Prozent der Patienten ohne die Verabreichung eines Antibiotikums einen nahezu 100% igen Therapieerfolg erzielen kann. Therapieversager d. h. Patienten mit der Notwendigkeit der Umstellung der Behandlung auf eine antibiotische Therapie während des Krankheitsverlaufes sind in der Plazebogruppe bei allen Studien signifikant häufiger zu beobachten.

Phytopharmaka sind aber auch als unterstützende Therapie im Rahmen einer notwendigen Antibiotikabehandlung unverzichtbar. Die alleinige Eradikation bakterieller Mikroorganismen z. B. in den Kieferhöhlen oder der Paukenhöhle ist nicht ausreichend. Es ist zusätzlich zur Keimelimination von entscheidender Bedeutung, den Sekretabfluss aus diesen Strukturen durch die antiphlogistische und sekretomotorische Wirkung zu gewährleisten. Dabei haben Phytopharmaka einen wesentlichen Stellenwert.

 

Zusammenfassung:

Die Bedeutung der Phytotherapie liegt nicht nur in der guten Verträglichkeit der Präparate mit geringen bis vernachlässigbaren unerwünschten Wirkungen und dem guten Nutzen- Risiko-Verhältnis, das die meisten Phytopharmaka auszeichnet. Zahlreiche Naturstoffgruppen besitzen experimentell nachgewiesene Wirksamkeiten und greifen günstig und schonend in die Pathomechanismen von Infektionen ein. Durch die Beeinflussung der unspezifischen Abwehrreaktionen wie der mukoziliären Clearance, der Zilienschlagfrequenz, einer antiphlogistischen und lokalen antiseptischen Wirkung  sind Phytopharmaka imstande, bei rechtzeitiger Gabe bakterielle Superinfektionen aber auch schwere Komplikationen ohne Gabe von Antibiotika zu verhindern.
Die klinischen Ergebnisse durch Phytopharmaka bei Infektionen der oberen und unteren Luftwege wurden bisher durch Fallbeobachtungsstudien untermauert. Durch randomisierte prospektive Doppelblinduntersuchungen (Bronchipret, Bronchikum) konnte bei ausreichenden Fallzahlen bereits ab dem 3. bis 4. Behandlungstag die statistische Überlegenheit der Phytopharmaka-Behandlung gegenüber dem Plazebo beobachtet werden. Bei Säuglingen, Kleinkindern und Schulkindern sind randomisierte plazebokontrollierte Studien nur schwer durchführbar. Anwendungsbeobachtungen bei einer hohen Zahl von Patienten ergaben ähnlich gute Resultate wie nach Gabe der Präparate bei Erwachsenen. Es wurden keine Komplikationen und Nebenwirkungen beobachtet. Die Extrapolation der Erwachsenendaten auf Kinder ist zulässig.

Guggenbichler J. P.

Em. Leiter der Abteilung Infektiologie und Präventive Medizin, Kinder und Jugendklinik, Univ. Erlangen/Nürnberg; Literatur beim Verlag.

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